Auteures :

Cassandra Ringuette Goulet, Ph.D, Résidente en biochimie clinique et

Sarah Bernier, Ph.D, Résidente en biochimie clinique

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La COVID-19

Plusieurs pays sont actuellement paralysés par des mesures d’urgence sanitaire en raison de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Les premiers cas de COVID-19 ont été recensés à Wuhan, en Chine en décembre 2019 [1], mais la propagation rapide à l’échelle mondiale de la maladie a poussé l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à décréter l’état de pandémie le 11 mars dernier. La COVID-19 est causée par le virus SARS-CoV-2 dont l’homologue le plus proche est un coronavirus retrouvé chez la chauve-souris (96% d’identité) [2].

Des études épidémiologiques chinoises ont démontré que le nombre moyen de personnes pouvant être infectées par un individu atteint de la COVID-19 est entre 2 et 3 [3-5]. Selon l’OMS et le Centers for Disease Control and Prevention (CDC), la période d’incubation de la maladie varie de 1 à 14 jours [6, 7]. La transmission de la COVID-19 s’effectue principalement via les gouttelettes respiratoires durant la totalité de la période d’infection [4], y compris lors de la période d’incubation [8]. Les symptômes les plus communs sont la fièvre, la toux et la difficulté à respirer, alors que certaines personnes éprouvent également des douleurs musculaires et des malaises gastro-intestinaux [9, 10]. Néanmoins, il est possible d’être atteint de la COVID-19 sans présenter de symptômes [11, 12], ce qui semble surtout être le cas chez les enfants [3, 4].

Les trajectoires cliniques

Selon l’OMS, environ 80% des gens atteints de la COVID-19 vont en guérir sans avoir recours à une assistance médicale [6]. Cependant, certains patients présentent une pneumonie sévère avec atteinte bilatérale, signature de la forme grave de la maladie qui nécessite une hospitalisation. Cette aggravation arrive brutalement, environ 7-10 jours après l’apparition des premiers symptômes, et peut évoluer vers une dyspnée marquée puis un syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDS). Les cas les plus sévères peuvent développer une insuffisance cardiaque et une défaillance de multiples organes [13-15]. Certaines personnes, dont les personnes âgées et les patients présentant des comorbidités comme le diabète, l’hypertension et les maladies cardiovasculaires [10, 14-24] sont plus à risque de développer une forme sévère ou mortelle de la COVID-19 [14-19]. Certaines études soulignent également que les hommes et les patients souffrant d’obésité sont plus à risque de développer la forme sévère de la maladie [10, 18, 19, 25].

Profils biochimiques

Un bon nombre d’études rétrospectives sont publiées régulièrement dans lesquelles les analyses sanguines des patients sévèrement atteints ou décédés sont comparées à celles des patients faiblement atteints par la COVID-19. Ces études tentent d’identifier des analyses biochimiques dont le dosage pourrait révéler la sévérité et aider au pronostic de la maladie. La majorité des analyses étudiées sont associées à la fonction des organes plutôt qu’à l’inflammation spécifiquement.

La majorité des patients COVID-19 sévèrement atteints souffrent de lymphopénie [10, 15, 17, 26-30]. Il est également fréquent que les patients présentent des anomalies de la fonction hépatique et rénale [30, 31]. Parmi les marqueurs les plus souvent anormaux, notons une albumine diminuée [10, 15, 27-32] ainsi qu’une augmentation de la lactate déshydrogénase (LDH) [10, 15, 26-29, 33] et de la ferritine [15, 27]. D’ailleurs, la ferritine s’est révélée être un marqueur pronostic dans une étude rétrospective multicentrique de 150 cas confirmés de COVID-19 à Wuhan, en Chine, où une moyenne de 1297,6 ng/mL était rapportée chez les patients décédés contre 614,0 ng/mL chez les survivants (p <0,001) [27]. Ainsi, les études montrent que les marqueurs hépatiques tels que l’albumine, la LDH et la ferritine renseignent davantage sur la sévérité et le pronostic de la COVID-19 que l’alanine aminotransférase (ALT). En effet, son expression n’est qu’augmentée de façon non significative chez les patients sévèrement atteints [10, 16, 26, 28-31]. Ces mêmes études suggèrent plutôt l’utilisation de l’aspartate aminotransférase (AST) pour exclure la forme sévère de la maladie, entre autres en utilisant un seuil de 40 U/L à l’admission des patients [10, 26, 31].

De plus en plus d’évidences suggèrent que les patients atteints de la forme sévère de la COVID-19 présentent des paramètres de coagulation anormaux, compatibles avec une coagulation intravasculaire disséminée (DIC) qui les expose à un risque accru de thrombose des petits vaisseaux, d’hémorragie et de lésions alvéolaires diffuses [34, 35]. Il s’en suit alors une activation étendue de la fibrinolyse. Les patients sévèrement atteints peuvent parfois présenter un nombre de plaquettes abaissé ainsi qu’un temps de prothrombine plus long [17, 21, 34], mais le marqueur de coagulation qui retient le plus l’attention est le D-dimère, un produit de la dégradation de la fibrine. Une élévation des D-dimères est fréquemment observée chez les patients atteints de la COVID-19 et semble corréler avec la sévérité et le pronostic de la maladie étant donné la forte augmentation significative chez ceux qui en décèdent [10, 15-17, 21, 26, 29, 30, 36]. Entre autres, l’étude de Zhou et al. rapporte que les patients dont la valeur de D-dimère est >1000 ng/mL au moment de leur admission aux soins intensifs sont 18x plus susceptibles de décéder que les patients dont le résultat de D-dimère est inférieur [15]. Parallèlement, l’étude de Tang et al. montre que l’utilisation de doses prophylactiques d’héparine a permis de diminuer le taux de mortalité de personnes atteintes d’une forme sévère de la COVID-19 présentant des niveaux nettement élevés de D-dimère (> 6 x LSN) [21].

Les troponines peuvent également être plus élevées chez les patients décédés que chez les survivants en cas de complications cardiaques dues au SARS-CoV-2 [15, 22, 27, 28, 37]. Un rapport de la Commission nationale de la santé de Chine (NHC) a d’ailleurs décrit que près de 11,8% des patients sans maladie cardiovasculaire antérieure connue présentaient des niveaux élevés de troponine I et décédaient d’un arrêt cardiaque pendant l’hospitalisation [38]. De plus, une étude chinoise comptant 191 patients hospitalisés a montré que la troponine I ultrasensible (hs-cTnI) était supérieure au 99^e percentile chez 46% des patients décédés alors qu’elle l’était chez seulement 1% des patients survivants (médiane hs-cTnI : 22 ng/L vs 3 ng/L, p<0,0001) [15]. Ainsi, la troponine I pourrait s’avérer un indicateur de l’aggravation de la condition des patients atteints de la COVID-19. Toutefois, puisque la troponine ne suit pas la cinétique classique d’un infarctus du myocarde, ces élévations suggèrent davantage un processus cardio-inflammatoire qu’un syndrome coronarien aigu [39].

Les analyses biochimiques reliées à l’inflammation telles que la procalcitonine (PCT), la protéine C réactive (CRP) et l’interleukine 6 (IL-6) peuvent également être utiles. En effet, l’expression différentielle de la PCT en cas d’infection virale et bactérienne est bien connue. Elle est entre autres largement utilisée pour la gestion des pneumonies acquises dans la communauté, notamment pour les patients atteints de maladies pulmonaires chroniques [40, 41]. Bien que les études ne soient pas encore suffisantes chez les patients sous ventilation mécanique, il semblerait que le seuil de PCT utilisé habituellement dans le cas de pneumonies acquises dans la communauté ne puisse être utilisé et devrait donc être adapté chez les patients atteints de la COVID-19 et à risques d’infections nosocomiales [42]. Par ailleurs, de récentes études portant sur les patients atteints sévèrement de la COVID-19 rapportent qu’un dosage élevé de la PCT à l’admission indiquerait un risque élevé d’infection bactérienne [43]. Cependant, il faut mentionner que les autres causes d’élévation de la PCT n’ont pas clairement été exclues dans cette étude. De son côté, la CRP peut être indicatrice de la sévérité et du pronostic de la maladie puisque des valeurs plus élevées ont été observées chez les patients souffrant de la forme sévère de la COVID-19 [27, 29, 33, 44]. Cependant, la CRP est un marqueur d’inflammation non spécifique qui peut être augmenté autant en raison de l’inflammation engendrée par la présence du virus que lors de complications cardiaques, alors qu’elle peut également être faussement diminuée par une atteinte hépatique, une hypoprotéinémie ou une immunosuppression. Ainsi, chez les patients sous ventilation mécanique, des mesures répétées de la CRP ou la PCT pourraient s’avérer plus utile qu’une mesure unique pour détecter précocement une infection ou pour monitorer la réponse à un antibiotique [42]. Par ailleurs, une IL-6 élevée est une signature inflammatoire caractéristique observée chez les patients atteints sévèrement de la COVID-19 [16, 28, 45]. Il a également été montré que le taux de survie chez les patients présentant un niveau d’IL-6 supérieur aux valeurs normales était diminué de 20% [45]. De plus, une étude allemande non publiée suggère qu’une élévation de l’IL-6 serait fortement associée au besoin de ventilation mécanique [46].

Le tableau 1 présente un résumé des principales analyses biochimiques dont le dosage est affecté chez les patients atteints de la COVID-19.

Tableau 1 – Analyses biochimiques pertinentes pour le suivi des patients atteints de la COVID-19

Analyse biochimique	Dosage	Renseigne sur la sévérité (b)	Renseigne sur le pronostic (c)
Lymphocyte
Albumine
LDH
Ferritine
ALT	(a)
AST
Plaquettes	(a)
PT
D-dimère
CRP
hs-cTnI
IL-6

 

^a mais à l’intérieur des valeurs de référence

^b Études rétrospectives comparant le profil biochimique des cas légers/sévères de COVID-19 (dosage à l’admission) [10, 16, 26, 28-31, 38, 47, 48]

^c Études rétrospectives comparant le profil biochimique de patients survivants/décédés de la COVID-19 [15-17, 21, 27, 36]

Alors que certaines personnes infectées par le SARS-CoV-2 ne présentent pas ou peu de symptômes, comment expliquer que d’autres développent une forme aiguë et létale de la maladie ? Un grand nombre de données suggèrent que la réponse pourrait se trouver au sein de notre système immunitaire, et plus particulièrement dans sa façon de répondre à l’infection [10, 47]. L’une des particularités du SARS-CoV-2 étant sa capacité à provoquer une tempête cytokinique chez un sous-groupe de patients hospitalisés [48].

La tempête cytokinique

Décrite pour la première fois en 1939 par les pédiatres Scott et Robb-Smith [49], la tempête cytokinique, aussi connue sous le nom de syndrome de libération de cytokines, syndrome d’activation des macrophages ou lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire, est un dysfonctionnement du système immunitaire qui se manifeste par un état d’hyperinflammation. Il s’agit d’un phénomène encore partiellement incompris qui survient dans différents types d’infections ainsi que dans certaines conditions autoimmunes [50]. La tempête cytokinique est causée par un défaut des mécanismes de cytotoxicité et une altération de la fonction des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et les cellules NK les rendant moins habiles à lyser les cellules présentatrices d’antigène (APC) infectées par un virus [51, 52]. Il en découle un contact prolongé entre les cellules T CD8+ et les APC entraînant une production excessive de cytokines pro-inflammatoires, notamment l’IL-6, et une accumulation massive de macrophages causant de l’hémophagocytose [53, 54]. L’inflammation pulmonaire soutenue et l’accumulation de liquide qui en résulte mènent à une détresse respiratoire et une défaillance multi-organes qui augmentent significativement le risque de mortalité. De façon générale, les caractéristiques principales de la tempête cytokinique comprennent une fièvre persistante, une leucopénie, une hyperferritinémie, une augmentation sérique de cytokines pro-inflammatoires, une coagulopathie fibrinolytique et parfois une atteinte hépatique et rénale [55-57].

Comment identifier puis monitorer cette tempête chez les patients atteints de la COVID-19?

Puisque la littérature publiée jusqu’à maintenant ne fait pas la distinction entre les patients sévèrement atteints de la COVID-19 et ceux atteints de la tempête cytokinique, la proportion de patients qui évoluent vers une tempête inflammatoire n’est pas encore connue et par le fait même, la mortalité qui y est associée non plus. Cependant, l’identification et le suivi de l’hyperinflammation chez les patients atteints sévèrement de COVID-19 pourraient sans doute permettre une prise en charge plus rapide et par conséquent, améliorer le pronostic.

Puisque la tempête cytokinique est le résultat direct d’une hypersécrétion de cytokines, il va de soi que les niveaux de cytokines circulantes pourraient servir de biomarqueurs pour diagnostiquer et potentiellement quantifier la gravité du syndrome. Cependant, plusieurs obstacles limitent la faisabilité de cette approche [58]. D’abord, ces analyses sont rarement disponibles de routine dans les laboratoires cliniques à l’heure actuelle. Ensuite, bien qu’il existe une relation entre les niveaux de cytokines inflammatoires et la gravité de la tempête cytokinique, des seuils clairs n’ont pas encore été définis, particulièrement chez les patients présentant des comorbidités à profil inflammatoire. Finalement, le diagnostic de la tempête cytokinique pourrait nécessiter le profilage de plusieurs cytokines plutôt qu’une seule.

Une ferritine anormalement élevée constitue l’une des premières évidences suggérant une tempête inflammatoire [59]. Puisque son dosage représente un test peu coûteux, facilement disponible et rapide, il s’agit du marqueur de choix pour le dépistage de la tempête cytokinique et son suivi clinique [60]. De plus, pendant la tempête inflammatoire, la CRP et le D-dimère augmentent significativement jusqu’à plusieurs logs [53, 61]. Ainsi ces marqueurs pourraient constituer de précieux outils dans le diagnostic de cette tempête et le suivi des formes les plus sévères de la COVID-19.

Calmer la tempête

Bien qu’il soit difficile de prévoir quel traitement serait le plus bénéfique pour les patients atteints de la COVID-19 présentant une tempête cytokinique, les cliniciens peuvent s’appuyer sur leur expérience dans d’autres cas de figure d’hyperinflammation [62]. La prise en charge de la tempête cytokinique par une approche immunosuppressive pourrait réduire la mortalité élevée chez ce sous-groupe de patients [63]. Dans le contexte d’une tempête inflammatoire déclenchée par un virus, il peut être tout aussi, sinon plus critique d’atténuer les réponses immunitaires exubérantes responsables de la tempête que de traiter l’infection en soi. Ainsi, la combinaison d’antiviraux comme le lopinavir/ritonavir ou le remdesivir [20, 64, 65] et d’anti-inflammatoires comme l’hydroxychloroquine [66, 67], bien qu’il s’agisse d’une molécule controversée [68], ou encore les nouvelles thérapies ciblées, notamment les anti-IL1 et anti-IL6 (Anakinra [69], Tocilizumab [70, 71]) et les inhibiteurs des JAK-STAT [72], pourraient s’avérer particulièrement utile pour le traitement des patients atteints d’une tempête cytokinique. Des études préliminaires suggèrent que de telles thérapies pourraient aider à maîtriser l’hyperinflammation induite par le SRAS-CoV-2 [48].

En conclusion, à la vue des différentes études présentées dans cet article, l’apparition des nombreuses complications chez un sous-groupe de patients infectés par le SARS-CoV-2 semblerait causée par le déclanchement de la tempête cytokinique. Le suivi de marqueurs biochimiques clés chez les patients hospitalisés pourrait non seulement améliorer la prédiction du pronostic mais également orienter le clinicien dans sa prise en charge thérapeutique du patient. Le profil biochimique pourrait donc constituer un puissant outil de gestion de la COVID-19. Également, il semble maintenant évident que les efforts mis dans la découverte de nouveaux traitements pour la COVID-19 devraient cibler principalement le contrôle de l’hyperinflammation. L’importance du suivi des patients atteint de la COVID-19 via des biomarqueurs dont l’expression est influencée par l’inflammation en est donc décuplée.

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